Методическая статья

Drug перепрофилирования Гипотезы Generation Использование "RE: тонкие наркотики" Система

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 декабря 2016 г.

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Здесь мы описываем протокол с использованием веб-инструмента для генерации гипотез о перепрофилировании лекарств: "RE:fine Drugs." Этот протокол может быть изменен в соответствии с предпочтениями пользователя на уровне типа запроса (ген, лекарство или заболевание) и/или диапазона доступных расширенных опций.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Перспектива перепрофилирования лекарств заключается в том, что существующие лекарства могут быть использованы для новых показаний к заболеванию, чтобы сократить высокие затраты и время на одобрение. Цель вычислительных методов для перепрофилирования лекарств — найти решения для более безопасного, дешевого и быстрого поиска лекарств. С этой целью мы разработали новый метод, который объединяет генетические и клинические данные о фенотипах из крупномасштабных исследований GWAS и PheWAS с подробной информацией о лекарствах в концепции транзитивных триад «лекарство-ген-болезнь». Мы создали «RE:fine Drugs», свободно доступную интерактивную информационную панель, которая автоматизирует поиск по генам, заболеваниям и лекарствам для выявления кандидатов на перепрофилирование лекарств. Этот веб-инструмент поддерживает удобный интерфейс, который включает в себя множество расширенных параметров поиска и экспорта. Результаты могут быть приоритизированы различными способами, включая, помимо прочего, поддержку биомедицинской литературы, силу и статистическую значимость ассоциаций GWAS и/или PheWAS, показания к заболеванию и молекулярные мишени для лекарств. Здесь мы предоставляем протокол, который иллюстрирует функциональные возможности, доступные в системе "RE:fine Drugs", и исследует различные расширенные варианты с помощью тематического исследования.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Эти дорогостоящие и неэффективные процессы , связанные с традиционными подходами поиска новых лекарственных препаратов , в том числе с высокой пропускной способностью препарата и соединения свинца скрининга, способствуют задержкам в переводе научных открытий в терапии для пациентов 1,2. В среднем 1 миллиард долларов США и 15-20 лет требуется , чтобы принести новый препарат от скамьи к постели больного 3. Кроме того, 52% лекарственных средств , проваливаются в развитии в фазе 1 клинических испытаний, и только 25% соединений , которые входят в фазу 2 перейти в полную фазу 3 клинических исследований 4. Цель перепрофилирования наркотиков или репозиционирования наркотиков возобновить неудачные наркотики и / или найти новые показания для одобренных лекарств для доставки новых методов лечения для пациентов быстрее и с более высокой вероятностью успеха. Перепрофилирования наркотиков может уменьшить сроки , чтобы сделать лекарства доступными для использования у больных с 3-12 лет 5. Важные медицинские приложения для перепрофилирования наркотиков включают: заболевания с плохими Prognosэто и низкие показатели выживаемости, заболевания лекарственной устойчивостью, недостаточное финансирование исследования в области болезней и обедневшие и недостаточно обслуживаемых групп пациентов.

Вычислительная перепрофилирования наркотиков определяется как процесс разработки и проверки автоматизированных рабочих процессов , которые могут генерировать гипотезы для новых показаний к кандидату наркотиков 6. Существующие методы расчета наркотиков перепрофилирования были отнесены к категории целевой основе, основанной на знаниях, на основе сигнатур, сети на основе и на основе целевых-механизм, и может быть ориентирован от генов, болезни или наркотиков перспективы. Кроме того, вычислительные подходы могут способствовать дальнейшему ускорению экспериментов проверки доказательство правильности концепции и небольших клинических исследований для кандидатов многократно использовать наркотики 7. Ранее мы уже сообщали о "RE: штраф Наркотики", свободно доступный, интерактивный веб-инструмент для построения гипотезы наркотиков перепрофилирования на основе транзитивной теории отношений Drug-Gene-Disease 8. Общий гOAL этого метода заключается в систематически интегрировать различные типы наркотиков, генетических и клинических данных для того, чтобы препарат перепрофилирования для пользователей из различных сообществ, в том числе клинических, промышленности и регулирующих сообществ. Основополагающие методы этой системы были ранее для использования исследования генома ассоциации (GWAS) и данные в масштабах феном исследование ассоциации (PheWAS) в препарат Repurposing исследования 9,10. Новая комбинация этих типов данных выгодно отличает нашу WebTool от других методов на основе целевых 6,11.

RE: тонкая система Наркотики в настоящее время содержит 60,911 наркотиков перепрофилирования гипотез, охватывающих 916 наркотиков, 567 генов и 1770 заболеваний. WebTool обеспечивает удобный интерфейс для исследователей в интерактивном режиме выполнять поиск перепрофилирования гипотез наркотиков и их приоритетность, используя различные критерии. Например, пользователи могут фильтровать перепрофилирования наркотиков гипотез с носителем в биомедицинской литературе и клинических испытаний databaсе, значимые р-значения, отношения шансов ассоциации или конкретными показаниями. Требование только для этой системы является доступ в Интернет.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Инициирование запросов от гена, или болезни наркотиков Условия

  1. Перейти на главную страницу на "RE: тонкодисперсных наркотиков" по следующей ссылке: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Начните, введя термин запроса в строке поиска любой из следующих трех категорий: препарат (общее название препарата), болезни (Указательные новое заболевание) или ген (официальный символ гена HGNC).
  2. Фильтр функции поиска бар, чтобы включить только "название препарата", "новое заболевание Индикация", "Gene Символ" или "Все" категории. Панель поиска включает в себя функцию автоматического заполнения для записей запроса.
  3. Введена в качестве ключевого слова, и нажмите на кнопку "Поиск". Для сортировки таблицы результатов по любой из следующих колонок: "Drug", "зарегистрированную Индикация", "P-Value", "P-Value Скорректированная", "отношение шансов", "Исследование", "Новое показание", "Drug Банк Индикация "," # из Medline тезисов "," # из CliПробный ическая реестра "," Потенциал "," СНП "," Джин "или" действие ".
  4. Перейдите к расширенного поиска для того, чтобы включить функцию информации о лекарственных средствах. Нажмите на иконку в колонке "Info" для конкретного препарата. Обратите внимание на страницу, где перечислены все соответствующие данные, включая р-значение для ассоциации, название болезни, название препарата, детали генов (NCBI Gene ссылка) и подробную информацию о наркотиках (DrugBank ссылка).

2. Исследование Advanced Options

  1. Нажмите на кнопку "Дополнительно", расположенной на правой стороне страницы, а также несколько вариантов для дальнейшего уточнения результатов предоставляются. Расширенные возможности поиска включают модификации к следующему: наркотиков, ассоциации, болезни, потенциал, гена и действия.
  2. Экспорт таблицы результатов, нажав на кнопку "Экспорт" в правой части страницы. Нажмите на кнопку "Simple" для того, чтобы сложить вниз расширенного поиска окна.
  3. На вкладке передовые опции "наркотиков", указать конкретное указание наркотиков или дополнительное название лекарственного препарата для фильтрации результатов.
  4. На вкладке "ассоциации", фильтровать результаты по уровню значимости P-Value, скорректированному P-Value с Рузвельтом, размер эффекта (отношение шансов), и / или Исследование типа (GWAS, PheWAS или оба).
  5. На вкладке "болезнь", указать определенное описание болезни для предсказанного нового использования.
  6. На вкладке "потенциального", результаты фильтра в соответствии с любым из следующих критериев: (I), является ли показанием лекарственное средство, содержащееся в базе данных DrugBank, (II) число Medline тезисов с совместной встречаемости препарата и заболевания, ( III) число записей в базе данных ClinicalTrials.gov с совместной встречаемости препарата и заболевания и (IV) Repurposing потенциал.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Repurposing Потенциал опция описывает новинку открытия: (I) Известные: отношения уже существует в базе данных DrugBank, (II) решительно поддержала: Некоторая поддержка как в реестре клинических испытаний и тезисов Medline, (III) Скорее всего: некоторая поддержка в любом клинических испытаний реестра или тезисов Medline и (IV) Роман: никаких доказательств в реестре клинических испытаний, ни в Medline рефератов.
  7. На вкладке "ген", введите идентификатор SNP или Гена Symbol, чтобы фильтровать результаты по конкретным целевым наркотиков генов.
  8. На вкладке "действия", указать тип действия препарата против целевого препарата (ов), в том числе агонист, антагонист, другой, неизвестной или всех (Источник: база данных DrugBank).

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В этом примере ген "IL2RB" был введен в качестве запроса гена на основе, и автоматически распознается как таковой функцией автоматического заполнения (рис 1). В перепрофилирования гипотезы двенадцать наркотиков для гена IL2RB возвращаются, как показано на рисунке 2. Подробная информация страница для конкретного перепрофилирования наркотиков гипотезы, "даклизумабом" в этом случае обеспечивается из колонки "Info" (рисунок 3). Результаты были отфильтрованы на вкладке препарат был все результаты , соответствующие лекарства "даклизумабом", как показано на рисунке 4. На рисунке 5 показаны только те препараты с известным указанием на "трансплантации" термин болезни (источник: база данных DrugBank). Вкладка ассоциации позволяет пользователю фильтровать SNP-фенотип по статистической значимости (P-значение) и размера генетического эффекта (отношение шансов), определяемый как отношение шансов пиараesence заболевания у лиц с определенным генотипом (SNP аллеля) по сравнению с коэффициентом наличия заболевания у лиц без аллеля SNP. На рисунке 6 показаны результаты фильтруются на вкладке ассоциации в пределах диапазона P-значение 0,000001 до 0,05. На рисунке 7 показана перепрофилирования наркотиков гипотезы , специфичные для "астмы" на основе новых указаний , которые мы нашли в исследовании. На рисунке 8 показаны результаты на вкладке потенциал для фильтрации по минимальным количеством 5 тезисов Medline , содержащих смежности терминов наркотиков и болезней. В этом примере все препараты результаты на вкладке гена предназначены для гена "IL2RB", что соответствует исходному термина запроса (рисунок 9). Наконец, На рисунке 10 показаны результаты фильтруются на вкладке "действия" , чтобы вернуть все лекарства , которые действуют в качестве агонистов гена IL2RB.

figure-results-1 Рисунок 1: RE: тонкие наркотики интерактивные панели мониторинга домашней страницы. Пользователи могут начать запрос, введя название лекарственного препарата, указание нового заболевания или символ гена. Ссылки также предоставляются для справочных материалов GWAS и PheWAS, описывающих методологии для создания перепрофилирования наркотиков гипотез. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-2
Рисунок 2: Функция автоматического заполнения для записей запроса. В качестве примера, термин ген запрос "IL2RB" был автоматически признан в качестве термина гена. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.


Рисунок 3: Drug перепрофилирования Результаты таблицы получены из запроса на основе гена (например, IL2RB). Двенадцать наркотиков перепрофилирования гипотезы гена IL2RB производятся. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-3
Рисунок 4: Информация о странице для отдельных препаратов из страницы результатов. При нажатии на иконку из колонки "Info" показывает подробную информацию о даклизумабом наркотиков. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.


Рисунок 5: Расширенный вариант поиска на вкладке наркотиков для фильтрации конкретного препарата. В этом примере три результаты показаны на даклизумабом наркотиков. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-4
Рисунок 6: Расширенный вариант поиска на вкладке наркотиков для фильтрации конкретного указания заболевания из базы данных DrugBank. Все препараты с известным указанием термина "пересадки" заболевания показаны. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.


Рисунок 7: Расширенный вариант поиска на вкладке ассоциации для фильтрации по уровню значимости. В этом случае восемь результаты при условии, чье объединение значение уровня находится в пределах диапазона Р-значение 0,000001 до 0,05. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-5
Рисунок 8: Расширенный вариант поиска на вкладке заболевания для фильтрации конкретного указания заболевания мы добытого в данном исследовании. В этом примере четыре результаты показаны при лечении астмы в качестве нового показания использование заболевания. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы увидеть увеличенное Versiна этой фигуре.

figure-results-6
Рисунок 9: Расширенный вариант поиска под потенциальной вкладке для фильтрации с помощью совместной встречаемости наркотиков и болезней терминов в Medline рефератов. В этом примере четыре результаты показали, что поддерживаются минимальным количеством 5 тезисов Medline, содержащих смежности терминов наркотиков и болезней. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-7
Рисунок 10: Расширенный вариант поиска на вкладке гена для фильтрации по определенному символу гена, где все результаты соответствуют гена IL2RB , используемого для исходного запроса. В этом примере все препараты результатына вкладке гена предназначены для гена "IL2RB", что соответствует исходному термина запроса. Расширенный вариант поиска на вкладке действия для фильтрации только агонистом наркотиков. В этом примере шесть результаты возвращаются для всех лекарств, которые действуют в качестве агонистов на гене IL2RB. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Описанный здесь протокол для интерактивной панели управления RE:fine Drugs может быть изменен различными способами в соответствии с предпочтениями пользователя. Этот метод уникальным образом интегрирует данные GWAS и PheWAS в качестве новой парадигмы, лежащей в основе генерации гипотез о перепрофилировании лекарств. В частности, эта система предоставляет доступ к 52 966 ассоциациям PheWAS и 7 945 ассоциациям GWAS с расширенными возможностями фильтрации результатов по типу исследования, размеру эффекта и/или уровню значимости. Еще одно преимущество этого метода по сравнению с существующими вычислительными инструментами перепрофилирования лекарств заключается в том, что запросы могут быть сделаны с точки зрения лекарств, генов или заболеваний.

У этого метода есть несколько ограничений. В настоящее время данные PheWAS ограничены в основном взрослыми пациентами из пяти учреждений, входящих в сеть электронных медицинских карт и геномики (eMERGE), средний возраст которых составляет 69,5 лет 12 лет. Кроме того, функция «Потенциал перепрофилирования» использует совместное появление поисковых терминов в рефератах Medline в качестве одного из своих критериев. Хорошо известно, что методы интеллектуального анализа текста с использованием совместного использования имеют ограничения в отношении синтаксической структуры и систематической предвзятости в литературе. Таким образом, мы рекомендуем использовать эту функцию в качестве отправной точки для изучения потенциальной новизны и/или доказательств, подтверждающих гипотезы о перепрофилировании конкретных лекарств, и рекомендуем дополнительное исследование биомедицинской литературы и баз данных клинических испытаний.

Будущие направления этой работы, не описанные здесь, будут заключаться в расширении этой базы данных за счет дополнительных источников данных GWAS и PheWAS по мере их появления. Аналогичные усилия по систематическому переводу результатов крупномасштабных исследований GWAS в гипотезы о перепрофилировании лекарств были опубликованы ранее 9,13-14. Может быть полезно сравнить эти различные рабочие процессы для прогнозирования кандидатов в лекарства на основе данных GWAS в будущих исследованиях. Кроме того, существует несколько других методов для вычислительной генерации гипотез о перепрофилировании лекарств из различных источников данных, включая: геномику, транскриптомику, химические структуры, профили побочных эффектов лекарств, как было обобщено ранее 6,11. Будущие методологические достижения могут также включать автоматизацию прогнозирования комбинаций лекарств и предоставление информации о токсичности лекарств для руководства последующими исследованиями кандидатов в лекарства.

Кроме того, гипотезы, сгенерированные с помощью RE:fine Drugs, могут быть дополнительно проверены с использованием электронных медицинских карт до начала клинических испытаний. Наконец, потребуются дальнейшие исследования, чтобы сравнить эту систему с другими методами перепрофилирования лекарств на основе мишеней.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Эта работа была частично поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) (UL1TR001070) Центру клинических и трансляционных наук Университета штата Огайо (CCTS) и Национальной медицинской библиотеке под номером T15LM011270.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Доступ к домашней странице для « RE:fine Drugs" по следующей ссылке: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. н/д/дЕдинственным требованием для этой системы является доступ в Интернет
н

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
  2. Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
  3. Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
  4. Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
  5. Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
  6. Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
  7. Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
  8. Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
  9. Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).
  10. Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
  11. Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
  12. Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
  13. Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
  14. Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
  15. Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

GWASPheWAS

Похожие статьи